Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD

Ana sayfa Öğretim Üyeleri Emekli öğretim üyeleri Asistanlar ve asistan eğitimi Uzmanlığını AD'mızdan alanlar Hemşireler Seminer programı Öğrenci ders programı Öğrenci ders notları Seminer arşivi Laboratuvarlar ve Kliniğimiz İstatistikler AD tarihi AD tarafından yapılan yayınlar Tedavi rehberleri İletişim Fotoalbüm Linkler

SEPSİS

Prof. Dr. Çağrı BÜKE

SEPSİS

Sepsis hayatı tehdit eden bir enfeksiyon hastalığıdır. Ülkemizde sepsis ve buna bağlı ölüm oranına ilişkin oran vermek mümkün olmamakla birlikte özellikle yoğun bakım ünitelerinde yatan hastalarda sorun oluşturmaktadır.

Sepsis, konağın enfeksiyona verdiği enflamatuvar yanıt olarak tanımlanır. Sistemik Inflamatuvar Yanıt Sendromu (SIRS) ise hastanede yatan pek çok hastada, infeksiyon dışında pek çok nedene bağlı olarak gelişen bir durumu tanımlar. SIRS nedenleri arasında; pankreatit, yanık, travma sayılabilir.

Günümüzde sepsis tanısı için altın standart yoktur. Ancak Uluslararası Sepsis Tanımları Konferansında ortaya çıkan öneriler hekime hasta yatağı başında karar vermeye yardımcı olabilmektedir. Bu tnımlar;

Enfeksiyon; Patojen ya da potansiyel patojen mikroorganizmaların normalde steril dokulara, sıvılara veya vücut boşluklarına invazyonu sonucunda gelişen patolojik değişiklikler olarak tanımlanır.

Sistemik İnflamatuvar Yanıt Sendromu (SIRS): Enfeksiyona yanıt olarak ortaya çıkabildiği gibi, enfeksiyon olmaksızın yanık, travma ya da pankreatit sonucu gelişen sistemik enflamatuvar yanıt olarak tanımlanır. SIRS için aşağıdaki durumlardan iki ya da daha fazlasının bulunması gereklidir;

1. Vücut ısısının > 38⁰C veya < 36⁰C olması
2. Kalp atım hızının > 90/dk olması
3. Solunum hızının > 20/dakika veya PaCO₂ < 32 mmHg olması
4. Lökosit sayısının > 12000/mm³ veya < 4000/mm³ olması veya periferik yaymada %10’un üzerinde band formunun bulunması

Sepsis: Enfeksiyonu verilen sistemik enflamatuvar yanıt olarak tanımlanmaktadır.

Sepsis tanısı ve tanının hızla konulması son derece önemlidir. Sepsis tanısında; gösterilmiş ya da şüpheli infeksiyon beraberinde aşağıdakilerden bazıları bulunmalıdır;

• Genel Parametreler
  • Ateş (> 38⁰C)
  • Hipotermi (< 36⁰C)
  • Kalp atım hızının > 90/dk veya yaş  için normal değerden> 2SD
  • Takipne > 30/dakika
  • Mental durum değişikliği
  • Belirgin ödem veya pozitif sıvı dengesi (24 saatte > 20ml/kg)
  • Hiperglisemi (diyabetin olmadığı durumlarda plazma glikozu > 110 mg/dl)

• Enflamatuvar Parametreler
  • Lökositoz
  • Lökopeni
  • > %10 immatür formun olduğu normal beyaz küre sayısı
  • Plazma C reaktif proteinin normal değerden > 2SD
  • Plazma prokalsitonin değerinin normal değerden > 2SD

• Hemodinamik parametreler
  • Arteriyel hipotansiyon (sistolik kan basıncının < 90 mmHg, ortalama arteriyel basıncın < 70 veya sistolik kan basıncının yetişkinlerde > 40 mmHg düşmesi veya yaşa göre normal değerden  < 2SD olması)
  • Miks venöz oksijen satürasyonu > %70

• Organ disfonksiyon parametreleri
  • Arteriyel hipoksemi
  • Akut oligüri
  • Kreatininde ≥ 0.5 mg/dl artış
  • Koagülasyon bozuklukları
  • İleus
  • Trombositopeni
  • Hiperbilirubinemi
• Doku perfüzyon parametreleri
  • Hiperlaktatemi (> 3mmol/L)
  • Kapiller doluşta azalma veya deride renk değişikliği

Sepsis ve septik şok önemli mortalite ve morbidite nedenidir. Tedavideki gelişmelere rağmen mortalite oranı %20-50 arasında değişmektedir. Yapılan çalışmalarda sepsis evreleri ile ilgili mortalite oranları SIRS’ta %6-27, sepsiste %0-36, ağır sepsiste %18-52 ve septik şokta %46-82 dir.

Patogenez

Bakteri hücre duvar komponentleri olan gram olumsuz bakterilerdeki lipopolisakkarit ya da endotoksin yapı, gram olumlu bakterilerdeki peptidoglikan veya teikoik asit yapılarına karşı hücresel reaksiyonların ileri derecede aktifleşmesine bağlı olarak denge bozulması söz konusudur. Bu nedenle sepsis patogenezi pro ve anti-inflamatuvar denge eşitsizliği sendromu olarak tanımlanır. Sepsis ve septik şok, periferal vasküler yetmezlik olup arteriyoler damar duvarında bozukluk, persistan vazodilatasyon, vazokonstrüksiyon, mikroemboli ve kapiller geçirgenlikte artış ile karakterizedir.

Sepsis kaskadı, genellikle enflamatuvar reaksiyon ile başlar. Enflamatuvar kaskat, sitokinler aracılığı ile başlatılır ve bu sitokinler enflamatuvar yanıtı tetikleyen uyarana yanıt olarak son organ reseptörlerine bağlanır. Enflamasyonun olduğu bölgede lökositlerin birikimi çok aşamalı olarak meydana gelir. Lökosit birikiminin ilk aşamasında damar endoteli ve lökosit selektinler ile bunların reseptörleri arasında gevşek bağlantı oluşturur. İkinci aşamada lökosit yüzeyindeki farklı integrinlerin aktivasyonu gerçekleşir. Bunun sonucunda endotel yüzeyinde bulunan ve sitokin ile aktive olmuş adezyon moleküllerinin bağlantısı daha güçlü hale gelir. Dakikalar ile saatler içerisinde dolaşımdaki monosit ve makrofajlardan birçok sitokin salınması gerçekleşir. Bu sitokinler; tümör nekroz faktör alfa (TNF-a), interlökin 1, 2, 6, 8, 10 (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10), interferon (IFN-d) ve değişik koloni stimülan faktör (CSF) dir.

Dolaşımdaki enflamatuvar mediyatörler ağır sepsisin pek çok belirti ve bulgularından sorumludur. Sitokinler monosit ve endotel üzerinde bulunan doku faktörünün ekspresyonunu stimüle ederek pıhtılaşma mekanizmalarının sistemik sirkülasyonda yaygın bir şekilde aktivasyonuna ve fibrinolizin baskılanmasına neden olur.

Gram (-) sepsis patofizyolojisinde rol oynayan en potent sitokin TNF-a dır. TNF, makrofajlar, monosit, lenfositler, NK hücreleri, kupfer hücreleri ve çok sayıda değişik hücrelerden sentezlenir. TNF, ateş, lokositoz, myokard depresyonu, hipotansiyon, kapiller kaçak, endotel değişiklikleri gibi pek çok etkiyi başlatan bir sitokindir. IL-1 ise monosit ve makrofajlardan salgılanır ve etkisi TNF-a'ya benzerlik gösterir. Özellikle TNF-a ve IL-1 'in etkisiyle endotel hücrelerinden nitrik oksit ( endotel relaks edici faktör) yapımını arttırır. Nitrik oksit etkisi ile düz kas gevşemesi olmakta, myokard depresyonu ve hipotansiyon oluşmaktadır.

Hipotansiyon gelişmesinde endotel kaynaklı nitrik oksit'in çok önemli bir rolü vardır.
Ayrıca endotoksinin etkisiyle vazodilatasyon, vasküler permeabilite artışı, trombosit agregayonu ve nötrofil aktivasyonunu da içine alan enflamasyon olaylarını başlatan kompleman sistemini aktive eder. Aktive olmuş nötrofillerden, araşidonik asid deriveleri, lizozomal enzimler ve sitotoksik süperoksit radikallerini salgılanır ve böylece mikrovasküler sahada hasar oluşur.

Sonuçta ARDS'nin patogenezinde önemli rol oynayan kapiller kaçak meydana gelir.
Diğer yandan endotoksin'in Hageman faktör'ü (Faktör XII) aktive etmesiyle koagülasyon, fibrinolitik ve bradikinin sistemlerini aktive eder.

Trombüs oluşumu, trombosit ve pıhtılaşma faktörlerinin (F ll, V, Vlll) tüketimi sonucu yaygın damar içi koagülasyon (DİK) ortaya çıkar. Klinik olarak deri ve mukozalardan yaygın kanamalar ortaya çıkar. Pıhtılaşma ile eş zamanlı olarak fibrinolitik sistem de aktive olur. Sonuçta hastalarda tüketim artışına ek olarak fibrinolitik sistemin aktivasyonu ile kanamalar daha da artar. Faktör Xll’nin bradikinin sistemini aktive etmesi ile vazodilatasyon ve vasküler permeabilite artar.

SEpsis sırasında doğrudan ya da alternatif kompleman yolu aktive olmaktadır. Bakteri komponentleri, immün kompleksler, akut faz proteinleri kompleman sistemini aktive edebilmektedir. C5a proenflamatuvar etkiye sahip bir komplemandır. Sepsisli hastalarda yüksek C5a düzeyinin çoklu organ yetmezliğine neden olduğu ve yaşam süresini ileri derecede kısalttığı bildirilmiştir.

Sepsis kaskadı sırasında oluşan reaktif oksijen radikalleri ve nitrik oksit sitotoksik etkilidir. Septik şok sırasında endotel tarafından yapılan aşırı NO vazodilatasyona, trombosit agregasyonunun inhibisyonuna, düz kas hücre proliferasyonunun inhibisyonuna ve endotel tarafından proenflamatuvar medyatörlerin ekspresyonunun azalmasına yol açar. Sonuçta hipotansiyon, kardiyodepresyon ve vasküler hiporeaktivite olur.

Sepsis koagülasyon ile antikoagülasyon arasındaki dengelerin bozulması ile birlikte gider. Pıhtılaşma ekstrensek ya da entrensek yol ile başlatılır. Sepsiste ekstrensek yol çok daha önemlidir. Fibrin yıkım ürünü olan D-dimer sepsis sırasında pıhtılaşma sisteminin aktive olduğunu gösteren önemli bir moleküldür. Akut sepsiste koagülasyon ve fibrinolitik sistemin her ikisi birden etkilenebilir. Bu durum kendisini hem trombotik hem de DİK olarak gösterir. Septik şoktaki hastalarda DİK gelişmesi gelişmeyenlere oranla mortaliteyi artırmaktadır.

Tromboz ve pıhtılaşma kaskadına karşı vücudun en önemli savunma mekanizmasından birisi protein C’dir. Protein C, trombin ile trombomodülin kompleks oluşturmasına bağlı olarak, vitamin K bağımlı bir genin proteaz fonksiyonu aracılığı ile aktive protein C (APC)’ye çevrilir. APC kofaktörü olan protein S ile birlikte antikoagülan, antienflamatuvar ve fibrinolitik özellik gösterir. Sepsisli hastalarda endotel üzerinde bulunan trombomodülinin ve buna bağlı olarak APC oluşumunun, plazma protein C ve S düzeylerinin belirgin olarak azaldığı gösterilmiştir.

Son yıllarda sepsis patogenezinde endotel hücrelerinin anahtar rol oynadığı gösterilmiştir. Endotel hücreleri, hem pıhtılaşmayı, hem de enflamasyonu düzenleyen önemli moleküller salgılamaktadır. Normal şartlarda endotel antikoagülan, antitrombotik özellikler taşımaktadır. Endotel hücresi bakteri hücre yapıları ile ilk karşılaşan hücrelerdir. Bu yapılar ile karşılaşır karşılaşmaz hızla enflamatuvar medyatörlerin ekspresyonunu başlatır. Abartılı sistemik proenflamatuvar yanıt oluşması sonucu endotel hasarı meydana gelir. Bu hasar mikrovasküler koagülopati ile sonuçlanır. Sepsiste gelişen akut organ fonksiyon bozukluğunun nedeni damar endotelindeki bu hasarlanmadır. Bu durum aynı zamanda damar dışına sıvı kaybına da yol açarak akciğer, böbrek ve beyinde hayatı tehdit eden ödeme neden olur.

Sepsiste bir diğer faktör de bireysel duyarlılıktır. Kadınlarda sepsisin erkeklere göre daha iyi bir seyir gösterdiği, bu yanıt farklılığından seks steroidlerinin sorumlu olabileceğine ilişkin veriler bulunmaktadır.

Klinik

Gram (+) ve (-) sistemik bakteriyel infeksiyonlarda görülen en yaygın belirti ve bulgular aşağıda özetlenmiştir. Başlıca belirtiler; ateş, titreme, hipotermi, hipervantilasyon, deri lezyonları, mental durum değişiklikleridir. Hastaların çoğunda ateş, üşüme ve titreme görülmesine rağmen nadiren hipotermi olabilir ve üşüme titreme görülmez. Daha ziyade yaşlılarda ve altta yatan hastalığı olanlarda görülen bu durum prognozun kötü olduğunu gösterir. Nötropeni sistemik infeksiyona zemin hazırlar. Normal nötrofil sayısının veya önceden mevcut olan nötropeninin ani olarak düşmesi immünsüpressiflerde görülür. Bakteriemik hastalarda ateş ve üşüme titremeden önce hiperventilasyon başlayabilir. Anksiete ve hiperventilasyonu olan hastalar yoğun bakım ünitesinde takibe alınmalıdır. Mental durumdaki değişiklikler (letarji, durgunluk, ajitasyon) erken tanıda ipuçları olabilir. Septik olaylarda deri belirtileri, bakteriyel, viral, fungal ve paraziter durumlarda görülebilir. Gram pozitif patojenler sellülit ve diffüz eriteme neden olabilir. Gram negatif basil bakteriemisinin deri belirtileri ise en çok Pseudomonas aeruginosa ile görülmektedir. Ektima gangrenozum adı verilen yuvarlak veya oval 1-5 cm çapındaki eritemli ve endurasyon gösteren lezyonların ortasında veziküller olabilir, daha sonra etrafı eritemli, endüre olan bu lezyonlar nekrotik ülsere dönüşür. Bu deri belirtileri Pseudomonas bakteriemilerinin % 5-25 inde görülür. Trombositopenik hastalarda lezyonların etrafı ekimotik olabilir. Lezyonlardan kültür, boya ile organizmalar tespit edilebilir. Biopsi ile histopatolojik olarak kapiller yatağın venöz tarafında tromboz ve damar duvarında basillerin varlığı gösterilir. Ektima lezyonları bakteriemiyi düşündürmelidir.
Oligüri, saatlik idrar çıkışının 20-30 ml den aşağıda olmasıdır ve genellikle hipotansiyonu takiben gelişir. Şokun belirtisi, vasküler direncin azalması ve intravasküler sıvı volümünün azalması sonucu gelişen doku hipoperfüzyonudur. Gram (-) bakterilerden açığa çıkan endotoksin, periferik dolaşımı, kalbi, sistemik vasküler direnci etkiler ve yetersiz kan akımına yol açar. Erken septik şokta kardiak autput artar, sistemik vasküler direnç düşer. Bu durumda tedavi olarak hızlı sıvı verilmelidir. Sıvı ihtiyacı günlük 6-8 lt olabilir. Doku hipoksisinin ilerlemesi ve kardiak fonksiyonların deprese olması sonucu kardiak autput düşer ve sistemik vasküler direnç artar. Hızlı sıvı verilmesine rağmen hipotansiyonu düzelmeyen hastalarda dopamin 5-15 mg/kg/dak olarak verilmelidir.

Septik şoklu hastaların % 40-60'ında akut solunum yetmezliği sendromu (ARDS) gelişir. Pulmoner ödem, hemoraji, atelektazi ve kapiller trombus ile karakterize olan ARDS'de ventilasyon perfüzyon oranının bozulması sonucu, başlangıçta respiratuar alkaloz ve pulmoner kompliansta artış, daha sonra metabolik asidoz ve pulmoner kompliansda azalma meydana gelir. Klinik olarak öksürük, köpüklü balgam, dispne ve hipoksemiyle karakterizedir.

Akciğer radyografisinde diffüz pulmoner infiltrasyonlar izlenir. Yeterli oksijenasyonu sağlamak için mekanik ventilasyon gereklidir. En önemli bulgu, belirgin hipoksi (PaO2 < 75 mm Hg) ve yüksek pulmoner arter basıncına rağmen, nisbeten normal pulmoner wedge basıncı (sol ventrikül diastol sonu basıncı) olmasıdır. Bu durum, akciğer fonksiyonundaki mekanik değişiklikler ve yaygın pulmoner kapiller kaçak sendromunun, sol kalb yetmezliğine bağlı olmadığını yani pulmoner ödemin kardiyojenik olmadığını gösterir.

Santral venöz basıncın sol ventrikül diastol sonu basınçla paralel gitmemesi nedeniyle sol kalb diastolik basıncın incelenmesinde pulmoner arter katateri yerleştirilmesi oldukça önemlidir.

Yüksek doz steroidler ve antiinflamatuar tedaviler, ARDS'li hastalarda deneysel olarak inflamatuar cevabı suprese etmek için kullanılmasına rağmen, bugüne kadar etkili olduğu gösterilememiştir. Septik şoktan ölen hastaların büyük çoğunluğu, hipoperfüzyon ve mikrovasküler hasar sonucu gelişen multipl organ yetmezliği bulgularına sahiptir. En yaygın tablo pulmoner, hepatik ve renal yetmezliğin ortaya çıkmasıdır. Bu durumda mortalite % 80-100 arasındadır.

Sepsis gelişme riskini etkileyen faktörler:

1. Altta yatan hastalık:
Nötropeni
Hipogamaglobulinemi
Diabet
Alkolizm ve siroz
Renal yetmezlik
Solunum yetmezliği

2. Cerrahi girişimler:
İntraabdominal
Jinekolojik

3. Kortikosteroidler ve diğer immünosüpressif tedaviler

4. Katater uygulaması ve çeşitli invaziv işlemler

5. Yaş:
Özellikle çok yaşlı ve yenidoğan dönemi Septik şok özellikle hastanede yatan ve çeşitli predispozisyonu olanlarda daha çok görülür.

Sepsis genellikle gram negatif bakteriyel infeksiyonlar, gram pozitif mikroorganizmalar, mantar, virus ve paraziter infeksiyonlar sonucu oluşabilir.

Nozokomiyal bakteriyemi de en sık görülen infeksiyon etkenleri:

Bakteriemi'nin tespiti için kan kültürü alınmalıdır. Bakteriemi geçici, aralıklı veya sürekli olabilir.

Geçici bakteriemi:
- Lokalize infeksiyonlar (Pnömoni, Pyelonefrit gibi)
- İnfeksiyon veya kolonizasyon olan doku veya mukozalara yapılan maniplasyonları (Endoskopi, Diş çekimi gibi)
- Diş fırçalaması

Aralıklı bakteriemi:
- Drenaj yapılamayan abseler

Sürekli bakteriemi:
- Endokardit, Septik tromboflebit, Mikotik anevrizmalar ve İntravasküler katater infeksiyonları gibi endovasküler infeksiyonların bir işaretidir.
Antibiyotik uygulamasından önce birkaç dakika aralıkla ayrı venlerden en az iki kan kültürü alınması gerekir. S. epidermidis, Difteroidler, Bacillus türleri gibi deri florası bakterileri hemen hemen daima , Clostridium türleri ve Streptokokus viridans türlerinin yarısı yalancı pozitif olarak değerlendirilir. Ancak immünokopromize hastalar veya protezi olanlarda gerçek patojen olabilirler. S. aureus, S. pyogenes, S. pneumoniae, Enterococcus, Enterobacteriaceae (E. coli, Klebsiella, Proteus, Serratia, Enterobacter), Pseudomonas, Gram (-) anaeroblar (Bacteroides) izole edildiğinde gerçek patojen olma ihtimali yüksektir.

Nozokomiyal Bakteriyeminin en sık görüldüğü durumlar ve mortalite oranları:

Günümüzde geniş spektrumlu antibiyotikler ve destekleyici tedavilerin kullanılmasına rağmen sepsis ve sepsis sendromunun görülme sıklığı artmakta ve mortalite % 60 kadar olabilmektedir.